Свойства опиоидов

Опиоиды, преобладающие в сфере незаконного оборота ПАВ в России и сопредельных странах и наиболее часто вызывающие наркотическую зависимость, — героин и препараты снотворного мака — относятся к агонистам опиоидных рецепторов. Главную роль в регуляции боли и формировании опиоидной зависимости играет ц-агонистическое действие наркотиков.

Типичным ц-агонистом служит морфин. Он — основной алкалоид снотворного мака, определяющий его наркогенные свойства, и метаболит второго по значимости алкалоида снотворного мака — кодеина. Кроме того, морфин — предшественник фармакологически неактивного героина (диацетилморфина) и наряду с двумя метаболитами определяет высокую степень наркогенного потенциала этого наркотика.

Морфин был выделен из снотворного мака В. Сертюрнером в 1806 г. и стал первым алкалоидом опия, полученным в очищенном виде (Харкевич, 1999). Впоследствии подобным же образом были получены кодеин (1832) и папаверин (1848). В анестезиологии морфин рассматривается в качестве эталонного наркотического анальгетика, и эффективность других официальных опиоидов оценивается по отношению к т. н. морфиновому стандарту (10 мг морфина, введенного парентерально).

Метадон (опиоидный агонист, широко применяемый в заместительной терапии героиновой наркомании) имеет профиль фармакологического действия, идентичный таковому у морфина и, следовательно, у героина. Основное различие между морфином и метадоном при их полном фармакодинамическом сходстве заключается в фармакокинетических свойствах: метадон, в отличие от морфина, эффективен при приеме внутрь и имеет продолжительный период полувыведения, что лежит в основе его длительного фармакологического действия.

Фармакологическое действие морфина и его аналогов включает следующие основные компоненты.

Психотропные эффекты. Специфическое психотропное действие опиоидов, с которым связана их способность вызывать наркотическую зависимость, проявляется благодушием, безмятежностью, ощущением общего психического и физического комфорта. Снижение уровня сознания при действии опиоидов наблюдается в сонливости и «клевках носом».

Снотворно-седативное действие опиоидов характеризуется определенной обратимостью. Эта обратимость выражается повышением уровня сознания («пробуждаемостью») лиц, находящихся в состоянии наркотического опьянения, при воздействии внешних стимулов (например, когда обращаются к ним вслух или при тактильном раздражении). Лабильность уровня бодрствования, в зависимости от внешних стимулов при сохранности болеутоляющего действия, составляет принципиальное отличие опиоидов от средств для наркоза, анальгетические эффекты которых неотделимы от фармакогенного угнетения сознания.

Чрезмерная сонливость и недостаточная «пробуждаемость» могут свидетельствовать об угрозе передозировки опиоидов или сочетанной интоксикации; и то и другое представляет угрозу для жизни больных и требует проведения неотложных токсикологических мероприятий.

У здоровых лиц, интактных к опиоидам и не предрасположенных к злоупотреблению ПАВ, первые пробы этих веществ часто сопровождаются неприятными ощущениями.

Чрезвычайно интересна и далека от понимания универсальность психотропного действия морфина и его аналогов, иногда достигающая степени парадоксальности. Так, опиоиды у одного и того же больного проявляют гипноседативное действие в вечернее и ночное время, и возбуждающее, взбадривающее — в утренние и дневные часы. Иными словами, в разное время суток наркотик демонстрирует наиболее востребованные, субъективно желаемые эффекты, что, безусловно, способствует углублению психофизической зависимости от него. В первую очередь благодаря многообразно проявляющемуся негативному подкрепляющему эффекту.

Болеутоляющее действие опиоидов, сделавшее их незаменимыми в лечении интенсивных болей, реализуется благодаря прямому угнетающему влиянию на спинальные нейроны, подавлению межнейронной передачи в задних рогах спинного мозга, а также изменению функционального состояния клеток супраспинальных ядер, оказывающих нисходящее влияние на нейроны нижележащих отделов ЦНС. Морфин и его аналоги уменьшают высвобождение афферентными нейронами медиаторов боли, в том числе субстанции Р.

Предполагается, что у опиоидов, кроме центральных эффектов, имеется также периферический компонент антиноцицептивного действия. Кроме того, определенное значение придается изменению субъективно-эмоционального восприятия боли и реакции на ее возникновение: опиоиды устраняют деструктивное влияние болевого синдрома на психическое состояние пациентов (Ферранте, 1998).

Тошнота и рвота относятся к облигатным побочным фармакологическим эффектом опиоидов и обусловлены стимулирующим влиянием на хеморецепторы дофаминергических нейронов триггер-зоны. В определенной мере на появление тошноты и рвоты может влиять нарушение пассажа содержимого ЖКТ вследствие угнетающего влияния опиоидов на кишечную перистальтику.

Нейроэндокринные эффекты. Морфин и его аналоги, оказывая воздействие на гипоталамус, подавляют секрецию гонадотропин-рилизинг-фактора и кортикотропин-рилизинг-фактора. Под влиянием морфина снижаются плазменные концентрации лютеи-низирующего, фолликулостимулирующего, соматотропного и адренокортикотропного гормонов. Продукция антидиуретического гормона, пролактина и кальцитонина, напротив, повышается.

На основе механизма отрицательной обратной связи экзогенные опиоиды снижают внутримозговое и плазменное содержание эндогенных опиоидных пептидов, в частности, р-эндорфина.

Электроэнцефалографическая картина. ЭЭГ при наркотическом опьянении характеризуется замедлением ритмов, подобным тому, что отмечается во время естественного сна. Быстрые альфа-волны под действием морфина сменяются более медленными дельта-волнами. Некоторое отличие наркотического опьянения от естественного сна заключается в сокращении продолжительности REM-фазы сна.

Агонисты-антагонисты, а также высокие дозы чистых опиоидных агонистов могут вызывать ирритативные и дизритмические изменения ЭЭГ со снижением порога судорожной готовности. Электроэнцефалографические изменения пароксизмальноготипа возникают также под влиянием трамадола (Ланеев, 2005).

Респираторное действие. Супрессия внешнего дыхания связана с воздействием опиоидов на ц2-рецепторы и проявляется дозозависимым подавлением реакции дыхательных центров ствола мозга, моста и продолговатого мозга на увеличение парциального напряжения двуокиси углерода в крови (рС02), урежением дыхательных циклов, замедлением вдоха и уменьшением минутного объема дыхания.

Снижение частоты дыхательных движений (ЧДД) отмечается при введении очень небольших (практически не влияющих на сознание) доз морфина или его аналогов. Критическое брадипноэ может проявляться 3-4 дыхательными циклами в минуту. Респираторная супрессия прогрессивно нарастает при увеличении дозы наркотика и может проявляться возникновением нерегулярных дыхательных циклов или периодического дыхания. Выраженное превышение индивидуального порога дозы приводит к остановке дыхания как наиболее типичной причине смерти больных опийной наркоманией.

Максимальное урежение ЧДД достигается в течение 5-10 минут после внутривенного введения, в течение 30 минут — после внутримышечного и 90 минут — после подкожного введения морфина. Респираторные эффекты героина развиваются еше быстрее в связи с более высокой липофильностью, обеспечивающей ускоренное поступление наркотика в мозг.

Респираторная супрессия быстрее развивается при синергическом взаимодействии опиоидов с транквилизаторами, снотворными средствами и алкоголем. Сочетанный прием опиоидов и других супрессоров ЦНС повышает риск развития апноэ и летального исхода даже при употреблении относительно небольших доз наркотика.

Подавление кашлевого рефлекса связано с прямым угнетающим влиянием опиоидов-агонистов на кашлевой центр продолговатого мозга и не обнаруживает прямой связи с респираторной супрессией.

Глазные эффекты. Главный и наиболее наглядный офтальмологический эффект опиоидов-агонистов, способствующий наряду с другими клиническими признаками распознаванию опийной наркомании, — миоз.

Сужение зрачков связано с активацией парасимпатических нейронов сегмента Эдингера—Вестфаля ядра глазодвигательного нерва. Как и многие другие эффекты ц-агонистов, миоз представляет собой дозозависимую реакцию. «Точечный зрачок» — патогномоничный симптом острого массивного отравления опиоидами, угрожающего жизни больного и требующего проведения неотложных реанимационных мероприятий.

Сужение зрачков, вызванное опиоидами, устраняется атропином (препараты, содержащие атропин, иногда используются больными опийной наркоманией с целью дне симуляции наркотического опьянения).

Необходимо принимать во внимание, что при развитии комы у лиц с передозировкой наркотиков миоз может сменяться мидриазом, что объясняется нарастанием церебральной гипоксии.

Опиоиды повышают способность к аккомодации и снижают внутриглазное давление.

Влияние на желудочно-кишечный тракт. Благодаря центральному и периферическому действию опиоиды подавляют продольную перистальтику тонкого и толстого кишечника (при этом поперечная перистальтика обычно усиливается). Под действием опиоидов возрастает тонус гладкой мускулатуры отдельных сегментов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), и в первую очередь антрального отдела желудка. Базальная секреция желез ЖКТ подавляется. Замедление пассажа кишечного содержимого способствует усилению абсорбции воды, повышению вязкости и плотности каловых масс, что приводит к развитию обстипации (запоров).

Под влиянием опиоидов значительно (в 10 и более раз) повышается тонус гладкой мускулатуры желчных путей, что может послужить причиной развития желчной колики. Сокращение сфинктера Одди под влиянием опиоидов может вызвать билиарный и панкреатический рефлюкс.

Сердечно-сосудистая система. Супрессивное действие опиоидов на гемодинамику обусловлено многими механизмами, в том числе подавлением обратного захвата (reuptake) норадреналина симпатическими нервными окончаниями (Nagaoka et al., 2002).

Отрицательное хронотропное влияние опиоидов на миокард приводит к развитию брадикардии. Системное артериальное давление благодаря прямому и опосредованному влиянию опиоидов на гладкие мышцы сосудов и уменьшению периферического сосудистого сопротивления снижается.

Экскреторная система. Опиоиды способствуют массивному высвобождению гистамина, уменьшают почечную перфузию и снижают диурез. Повышение тонуса гладкой мускулатуры мочеточников, мочевого пузыря и мочеиспускательного канала при наличии мочекаменной болезни может спровоцировать приступ почечной колики.

Токсикологические свойства опиоидов

Большинство официнальных опиоидов обладает относительно низкими нейротоксичностью и висцеротоксичностью. Запрещенные опиоиды, как правило, значительно более токсичны, что объясняется особенностями технологий их приготовления и наличием примесей.

Спектр примесей (контаминантов), загрязняющих героин и другие «уличные» наркотики, достаточно широк. Одни из них появляются в наркотике по технологическим причинам в процессе их приготовления или транспортировки, а другие добавляются специально для увеличения товарной массы наркотика или пролонгации его седативного действия. Характерные контаминанты

«уличных» наркотиков в США — кофеин, лактоза, тальк, маннитол. В России героин может содержать примесь дифенгидрамина (димедрола), потенцирующего его психотропные эффекты. Высокой токсичностью отличаются такие примеси, как стрихнин и хинин.

Загрязняющие примеси к запрещенным опиоидам (наряду с другими факторами) служат причиной висцеральных поражений и энцефалопатии у больных наркоманией, увеличивают частоту и тяжесть диффузных флебитов и других сосудистых расстройств, возникающих при систематическом инъекционном введении наркотиков.

Нейротоксическое действие опиоидов иллюстрируется их способностью вызывать галлюцинации и другими психотомиметическими эффектами, а также снижением порога судорожной готовности при их употреблении. Степень нейротоксического действия повышается, если препараты демонстрируют атипичные фармакологические эффекты, выходящие за пределы их д-опиоидной активности. Например, меперидин проявляет атропиноподобные свойства и характеризуется значительно более высокой нейротоксичностью, чем морфин. Считается также, что психотомиметические свойства опиоидов возрастают при их способности оказывать стимулирующее влияние на рецепторы.

Наркогенные свойства опиоидов

Подкрепляющие свойства опиоидов, как и других ПАВ, определяют степень их наркогенности или величину наркогенного потенциача (abuse potential). Наркогенный потенциал представляет собой количественный параметр, определяемый темпом развития и тяжестью зависимости, возникающей при повторном употреблении ПАВ.

Величина наркогенного потенциала отдельных опиоидов (как и неопиоидных ПАВ) зависит от его фармакологических особенностей, в том числе от биодоступности вещества при различных путях его введения, скорости его поступления в мозг, быстроты развития и интенсивности психотропных и непсихотропных эффектов (например, обезболивающего действия). Один из главных факторов, влияющих на величину наркогенного потенциала вещества, — его подкрепляющие свойства, рассматриваемые ниже.

Градация наркогенных свойств отдельных опиоидов, представленная ниже, отмечает наиболее существенные для наркологической практики различия между ними. Наркогенный потенциал некоторых опиоидов (в порядке убывания) таков:

Героин = Оксиморфон;

Фентанил = Метадон;

Морфин = Гидроморфон;

Оксикодон;

Меперидин = Тримеперидин; Бупренорфин;

Гидрокодон;

Кодеин = Пропоксифен;

Налбуфин = Пентазоцин;

Трамадол.

Чем выше наркогенный потенциал опиоидов, тем быстрее формируется психофизическая зависимость от них при повторном употреблении. Заместительная терапия наркомании обычно (за единственным исключением ⁵) предполагает замену высоконаркогенных «уличных» наркотиков официнальными опиоидами с менее выраженными наркогенными свойствами.

В США опиоиды включены в специальные Федеральные списки контролируемых наркотиков (U. S. Federal Schedules of Controlled Drugs, 2003).

В федеральные списки входит пять перечней, пронумерованных в порядке убывания наркогенности приведенных в них веществ. ПАВ в каждом из списков включают опиоиды, психостимуляторы, препараты снотворно-седативной группы и прочие вещества.

Первый перечень (Schedule I) содержит вещества с максимальным наркогенным потенциалом, их применение в медицинской практике запрещено. Список опиоидов в нем возглавляют бензилморфин, дигидроморфинон и героин.

Второй перечень (Schedule II) представлен веществами с высоким наркогенным потенциалом, находящими применение в медицинской практике. В списке опиоидов этого перечня присутствуют, в частности, фентанил и его производные, а также метадон.

Третий перечень (Schedule III) состоит из ПАВ с менее выраженными, чем в предыдущих списках, наркогенными свойствами, и предназначенными для применения в медицине. Список опиоидов в нем начинается с бупренорфина.

Четвертый перечень (Schedule IV) представляет вещества с умеренными наркогенными свойствами. Список опиоидов данного перечня состоит из пропоксифена и пентазоцина.

Пятый перечень (Schedule V) включает ПАВ, наркогенные свойства которых признаны минимальными. Опиоиды в нем представлены двумя модифицированными препаратами природных алкалоидов снотворного мака, предназначенными для применения в США.