Планирование исследования

Основным документом, определяющим порядок проведения исследования, является протокол исследования. В нем формулируется его цель, четко обозначается дизайн исследования, детально описываются методика отбора испытуемых, формирования групп, проведения вмешательства, регистрации результатов и статистической обработки данных. Исследователь еще до начала работы должен четко представлять, что и как он будет делать на каждом этапе. Нарушать порядок проведения исследования, зафиксированный в протоколе, можно только в исключительных случаях, и все отклонения необходимо регистрировать в отчетных документах.

Отличительная особенность исследований в соответствии с принципами доказательной медицины — присутствие четкой, заранее определенной цели исследования. Целью исследования могут быть: 1) определение терапевтических эффектов лекарственного средства по сравнению с контрольным; 2) оценка побочных эффектов лекарственного средства; 3) изучение критериев качества жизни и оценка стоимости лечения.

Четкая формулировка цели исследования облегчает задачу выбора дизайна исследования. Дизайн рандомизированного контролируемого испытания может быть различным. Наиболее распространена модель исследования в параллельных группах, когда в результате рандомизации формируются две (или больше) группы испытуемых, каждая из которых получает лекарство, отличное от других (или плацебо). Факториальный дизайн исследования применяется в тех случаях, когда необходимо исследовать эффективность комбинированной терапии двумя препаратами. При оценке результатов исследования методом двухфакторного дисперсионного анализа появляется возможность определить лечебный эффект каждого препарата в отдельности, а также их взаимодействие друг с другом. Наконец, перекрестная модель исследования предназначена для сравнительного изучения двух методов лечения; каждый участник исследования одновременно является контролем для самого себя, т. к. в процессе исследования «переключается» с одного препарата на другой. Такой подход обычно применяется при исследовании небольших выборок испытуемых, т. к. он позволяет брать на вооружение статистические методы с более мягкими критериями достоверности. Ограничение данного метода состоит в том, что для многих патологических состояний в наркологии ликвидационный период слишком продолжительный. Кроме того, могут присутствовать остаточные эффекты предшествовавшего лечения первым препаратом, оказывающие влияние на результаты последующего лечения другим препаратом.

Рандомизированное клиническое испытание всегда является проспективным. При этом возможны следующие варианты контроля: плацебо, отсутствие лечения, другое активное лечение, другая доза того же препарата, «обычное лечение» (usual care), контроль исходного состояния (baseline measures).

При исследовании новых лекарственных средств наиболее часто применяется плацебо-контроль, поскольку это наиболее методологически корректный метод определения эффективности лекарственного средства или метода лечения. Плацебо (placebo) — это индифферентное вещество, используемое при научной оценке действия лекарств под видом активного препарата. Технология плацебо-контроля этична только в тех случаях, когда испытуемый не получает существенного вреда, обходясь без лекарств.

Другой часто применяемый вариант контроля — т. н. активный контроль (active control or positive control).

При этом исследуемый препарат сравнивается с лекарственным средством, являющимся эффективными относительно исследуемого показателя. Обычно в таких случаях в качестве контроля используют т. н. «золотой стандарт» — лекарственное средство, достаточно давно и широко применяемое в клинической практике, эффективность которого хорошо изучена. Активный контроль применяется в случаях, когда неэтично применять плацебо, а также когда в интересах науки или маркетинга необходимо сравнить эффективность разных препаратов.

Отбор испытуемых — весьма ответственный этап проведения изыскания. Испытуемые — это группа больных с определенным диагнозом или диагнозами, относительно которых исследователи хотят получить заключения об эффективности и безопасности определенного препарата, исходя из результатов исследования. Группы испьпуемых формируются на основе отбора по показателям, оказывающим или способным оказать влияние на исход заболевания или эффект исследуемого препарата. Группы испытуемых формируются с помощью критериев включения и критериев исключения.

Критерии включения определяют главные характеристики, которые должны быть представлены в интересующей исследователя конкретной группе больных. Например, при изучении терапии алкогольного абстинентного синдрома (ААС) в исследование должны включаться больные алкоголизмом в состоянии ААС.

Критерии исключения направлены на обеспечение безопасности исследований благодаря исключению пациентов, у кого действие лекарственного средства может привести к проблемам, связанным со здоровьем. Они также обеспечивают исключение факторов, способных оказать влияние на результаты исследования. В частности, при изучении терапии ААС с точки зрения безопасности целесообразно исключать больных, у которых имелись судорожные припадки или делириозные эпизоды в анамнезе, а из соображений корректности — больных с «двойным диагнозом» (алкоголизм и наркомания), т. к. у последних клиника и динамика ААС может различаться рядом особенностей. Обычно списки критериев включения и исключения достаточно длинные и в них входит много пунктов.

При отборе необходимо обеспечить нозологическую определенность и гомогенность групп испытуемых с учетом современных классификаций (МКБ-10 или DSM-IV). Проиллюстрировать значимость этой меры позволят следующие примеры. При изучении методов лечения больных опийной наркоманией необходимо исключать либо особо учитывать случаи полинаркомании, поскольку такие больные могут в процессе лечения или после него более легко перейти на другой наркотик со срывом ремиссии. Другой пример: при изучении методов терапии все того же алкогольного абстинентного синдрома для обеспечения гомогенности выборки в основную и контрольную группы желательно включать больных только в течение первых суток после отмены алкоголя, т. к. ААС имеет спонтанную динамику и продолжительность этого состояния, как правило, не превышает пята суток даже при отсутствии лечения.

Рандомизированные клинические испытания отличаются от других видов клинических исследований формированием основной и контрольной групп методом рандомизации— случайным способом распределения больных в группы, позволяющим исключить все возможные различия между сравниваемыми группами, потенциально способные повлиять на результат исследования. Для рандомизации обычно используются специальные компьютерные программы, основанные на алгоритме генерации случайных чисел. Менее корректным является случайный выбор испытуемым конверта с запиской, где указано на определение его в одну из исследуемых групп, т. к. после уже сделанного частью пациентов выбора шансы попадания следующих больных в опытную и контрольную группы окажутся не совсем одинаковыми. Отсутствие рандомизации приводит к появлению исходных различий между группами испытуемых и делает результаты исследования недостоверными.

Наряду с рандомизацией при формировании основной и контрольной групп применяют метод стратификации. Стратификация обеспечивает пропорциональное распределение испытуемых по группам с учетом факторов, существенно влияющих на результаты лечения. Так, при отборе участников для исследования эффективности стабилизации ремиссии при опийной наркомании важно учитывать долю ВИЧ-инфицированных в основной и контрольной группах (наличие ВИЧ-инфекции может влиять на стабилизацию ремиссии), соотношение мужчин и женщин (лица разного пола по-разному реагируют на терапию, например, антидепрессантами), распределение по возрастным группам. Тогда как рандомизация призвана нивелировать влияние на результаты эксперимента всех возможных факторов, оставляя лишь вероятность случайных различий между группами исследования, стратификация позволяет полностью устранить влияние ограниченного числа факторов. Стратификацию применяют также для повышения репрезентативности выборки, подгоняя ее состав в соответствии с популяцией в целом.

Для минимизации осознанной или неосознанной возможности повлиять на результаты исследования со стороны его участников в доказательной медицине применяется метод «ослепления» (англ. «blinding»). Различают простое слепое (single- blind), двойное слепое (double-blind), с ослеплением третьих лиц (third party blinding), тройное слепое (triple-blind) и открытое исследование (open-label). При простом слепом дизайне исследования больной не знает, какой препарат он получает, но эта информация известна врачу. При двойном слепом исследовании ни врач, ни больной не имеют информации о том, какой именно из исследуемых препаратов назначен испытуемому. При двойном слепом исследовании с ослеплением третьих лиц разные исследователи оценивают лечебные и побочные эффекты (с тем, чтобы по характерным побочным эффектам исследователь не мог установить, какой именно препарат получает данный испытуемый). При тройном слепом дизайне не только исследователи, контактирующие с больными, но и лица, занимающиеся статистической обработкой и анализом результатов исследования, не должны знать, какие именно препараты или методы воздействия стоят за кодами групп испытуемых. В случае, если два или более исследуемых препарата имеют разные лекарственные формы (например, капсулы и таблетки), применяется т. н. «двойная маскировка» (double dummy), когда назначения капсул препарата А одной группе испытуемых сопровождается также назначением им таблеток плацебо, а в другой группе таблетки препарата Б назначаются вместе с капсулами плацебо. Двойные и тройные слепые рандомизированные исследования позволяют исключить влияние осознанных и неосознанных установок и представлений как больных, так и исследователей об эффективности исследуемых препаратов или методов лечения, и получить действительно объективный научно обоснованный результат. Такие подходы рассматриваются в доказательной медицине в качестве «золотого стандарта» проведения клинических исследований.